近期，精神分裂症药物研发领域连续遭遇两起挫折：Alto Neuroscience的ALTO-101在治疗认知障碍的Ⅱ期试验中未达主要终点；Newron的 evenamideⅢ期试验中一例患者死亡，尽管经评估该事件与药物无关，仍被FDA叫停。类似事件在精神疾病药物的研发中不在少数，但庞大的临床缺口与市场潜力，驱动着行业不断前进。
精神分裂症破局新方向
回顾过去近70年的治疗史，几乎所有精神分裂症药物都走着同一条路——阻断多巴胺D2受体。这一方法能缓解幻觉、妄想等“阳性症状”，但对社会退缩、快感缺失等“阴性症状”和认知功能损害效果有限，许多患者虽不再出现急性精神病性发作，却长期处于功能严重受损的状态，生活质量难以改善。
问题的根源在于：精神分裂症不是单一病因的疾病，仅凭某一药物不太可能有效治疗精神分裂症的所有症状。
目前的研究已经揭示，患者大脑皮层存在突触连接减少、树突棘密度下降，抑制性GABA能神经元功能减退；超过200个相关风险基因位点被锁定，多数参与突触结构、神经发育或髓鞘形成，而谷氨酸能相关基因的富集程度远超多巴胺系统。基于对疾病机制的深入研究，精神分裂症的治疗正迎来新的转机。
精神分裂症患者皮层神经病理学与皮层下多巴胺能功能障碍之间的脑回路
聚焦谷氨酸能信号通路
谷氨酸是大脑最主要的兴奋性神经递质，参与约80%的皮层‑边缘系统突触活动。研究证实，NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸离子型谷氨酸受体）功能不足是疾病的关键病理机制之一。围绕这一靶点，多条策略正在加速推进：
抑制GlyT1：提高突触间隙甘氨酸浓度，增强NMDAR信号。代表药物：勃林格殷格翰的iclepertin（BI425809），已进入Ⅲ期临床，用于治疗精神分裂症相关认知障碍。
抑制KATII：减少内源性NMDAR拮抗物犬尿氨酸的生成，例如Kynexis的KYN-5356，处于Ⅱ期临床。
其他策略：调节神经元兴奋性、减少异常谷氨酸释放，或促进突触再生与神经网络重塑。
这些尝试不再局限于“控制症状”，而是试图修复大脑的兴奋性信号失衡，为认知和阴性症状的改善带来真正的希望。
胆碱能信号通路：新机制突破
除谷氨酸能通路外，胆碱能信号通路为精神分裂症的治疗开辟了另一条路径。其中，mAChR（毒蕈碱型乙酰胆碱受体）药物已显现出良好的抗精神病活性，尤其是靶向M1/M4型mAChR的药物，有望治疗精神分裂症核心症状。
由BMS与再鼎医药联合研发的KarXT，作为一种M1/M4型mAChR激动剂和mAChR拮抗剂的组合药物，能够改善阳性和阴性症状，同时规避传统药物的部分风险。该药于2024年9月获FDA批准上市，并于2025年12月在我国上市，KarXT也是近几十年来首款不依赖多巴胺D2受体机制的新型抗精神病药物。
Maplight的M1/M4型mAChR激动剂/拮抗剂组合药物ML-007C-MA已进入Ⅱ期临床。瀚枢生物助力纽欧申医药临床转化的NS-136作为国内首款新型选择性M4型mAChR正向变构调节剂，也已处于Ⅱ期临床试验阶段。还有多项相关研究已推进至临床，可见靶向毒蕈碱受体的神经精神类新药研发，已成为行业热门方向。相关阅读：解码毒蕈碱受体，驱动神经精神新药研发
其他新兴靶点并进
神经可塑性：sGC（可溶性鸟苷酸环化酶）刺激剂、PDE9（磷酸二酯酶9）抑制剂等通过提高细胞内cGMP（环鸟苷酸）水平增强突触可塑性，改善认知症状。
TAAR1激动剂：TAAR1（微量胺相关受体1）是目前最受关注的靶点之一。大冢制药的ulotaront（SEP-363856）已进入Ⅲ期临床，能在不阻断D2受体的前提下同时改善阳性与阴性症状。
炎症与代谢：炎症反应、氧化应激及代谢异常也逐渐成为研究热点，相关辅助治疗有助于改善患者整体健康、降低共病风险。
部分在研精神分裂症药物
精神分裂症药物研发是一场漫长探索。随着病理机制的进一步阐明，谷氨酸能、胆碱能、TAAR1等多条通路正齐头并进，未来有望诞生更多创新药物，填补治疗空白。
瀚枢生物助力精神分裂症相关药物研发
瀚枢生物专注于提供CNS药物研发临床前CRO服务，目前已建立了全面的CNS药物研究平台。参与过众多精神分裂症药物临床前研发项目，积累了丰富的经验。已拥有全面的经充分验证的疾病模型，化学药物诱导的各类精神分裂症样动物模型，能够模拟出精神分裂症阳性症状、阴性症状以及认知功能损害等核心临床表现；并搭建了多维度的药物药效评价体系，包括行为学评价、生物标志物检测、电生理等。可为精神分裂症药物研发提供全流程、高适配性的一体化技术解决方案，有效提升药物的临床转化率。
参考资料：
Joseph T. Coyle, Steven M. Paul.Novel drug treatments for schizophrenia. Nature Reviews Drug Discovery volume 25, pages310–330 (2026)
https://mp.weixin.qq.com/s/D9BPx1N1hnm7j6RNjC-Cjw?scene=1
https://mp.weixin.qq.com/s/gxXF4NGvYa5jhAefrhFiJA?scene=1
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