毒蕈碱型乙酰胆碱受体（Muscarinic receptor, mAChR）是一类G蛋白偶联受体（GPCR），作为乙酰胆碱（ACh）的主要信号传递受体，广泛分布于人体各组织，包括心血管、肾脏、胃肠道、肺，以及中枢和外周神经系统。
毒蕈碱受体家族及亚型特点
毒蕈碱受体家族有M1~M5共五个亚型，是神经系统药物的重要靶点，参与调控神经元兴奋性、突触可塑性，及乙酰胆碱释放等多种神经环路功能。各亚型在大脑的神经元与神经胶质细胞中均可检出，但不同脑区之间的表达丰度存在明显差异，这种分布特异性决定了各亚型功能的多样性，也为亚型选择性药物研发提供了基础。
毒蕈碱受体的信号通路
• M1：主要分布于前脑、大脑皮层、海马体、纹状体，在中枢神经系统（CNS）中占毒蕈碱受体总表达量的60%；参与学习与记忆过程，是阿尔茨海默病（AD）认知障碍的关键靶点。
• M2：在中枢神经系统广泛表达，如基底前脑、丘脑、皮层中；参与调节认知功能、情绪和行为，特别是在学习和记忆过程中起到重要作用。
• M3：主要分布于下丘脑、大脑皮层、海马体，在中枢神经系统的表达量相对较低；与调节食欲、体温等自主神经功能相关。
• M4：主要分布在与精神活动密切相关的脑区，如纹状体、皮质、海马等；调控多巴胺能活动，是精神分裂症与药物成瘾的重要靶点。
• M5：存在于大脑的不同区域，包括海马体、下丘脑及不同的中脑区域，但表达水平极低，仅占大脑中的mAChR总表达量不到2%；有研究表明，M5受体参与脑小动脉及脑动脉管径的生理调节。
由于毒蕈碱受体各亚型在中枢神经系统的重要功能，其异常表达或功能紊乱与多种神经精神疾病的发生发展密切相关，包括重度抑郁障碍、双相情感障碍、精神分裂症、痴呆症、阿尔茨海默病和焦虑障碍。
近年来，针对毒蕈碱受体的药物开发已成为神经精神疾病领域的研究热点，并已有药物成功商业化。
2024年9月，KarXT获FDA批准用于成人精神分裂症，上市后首个完整季度销售额达1000万美元，2025年12月在中国获批上市。
此外，有多个在研药物已进入临床，如ML-007C-MA针对精神分裂症和阿尔茨海默病精神症状（ADP）的两项适应症均已进入Ⅱ期临床，2025年12月，ADP适应症已获得美国FDA授予的快速通道认定。凭借ML-007C-MA，MapLight Therapeutics获得3.725亿美元超额认购D轮融资！
部分在研毒蕈碱受体药物及进展
*瀚枢生物助力纽欧申NS-136于2024年7月成功实现临床转化
毒蕈碱受体药物在精神分裂症、阿尔茨海默病等疾病中的作用已得到验证，然而相关药物的研发仍面临多项共性挑战，包括靶点筛选的精准性、药理药效的可靠评价、药物安全性的验证等。
聚焦中枢神经研发，构建高转化临床前评价体系
瀚枢生物专注于中枢神经系统药物开发的临床前服务，构建了多模态药物评价体系，围绕受体与离子通道靶点筛选，为创新药研发提供全流程、高转化的技术服务：
• 靶点筛选平台：针对中枢神经相关核心靶点开展精准筛选，覆盖多种神经递质受体及关键离子通道，实现靶点活性的快速检测。
• 电生理技术平台：依托专业的电生理平台，以客观电生理指标精准评价体内药效，为药物研发提供关键依据。
• 人源化模型：基于人源iPS定向分化细胞及类器官模型，模拟人体真实病理生理环境，显著提升临床转化成功率。
• 多模态评价体系：整合行为学评价、生物标志物检测等技术，实现从靶点筛选、功能验证到体内药效，及机制研究的全链条评价，为CNS创新药研发提供一站式临床前药物研发服务。
参考文献：
Daniel J Foster, P Jeffrey Conn. Exploring novel non-opioid pathways and therapeutics for pain modulation.Neuron 2017 May 3;94(3):431-446.
Shoji Maeda, Qianhui Qu, Michael J Robertson, et al.Structures of the M1 and M2 muscarinic acetylcholine receptor/G-protein complexes.Science. 2019 May 10;364(6440):552-557.
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上海瀚枢生物是专注于中枢神经系统（CNS）疾病的临床前CRO公司，致力于为CNS药物研发提供一体化解决方案。拥有充分验证的细胞和动物疾病模型，结合全面的研究与分析能力，助力客户加速创新疗法开发，降低临床失败风险。
瀚枢生物具有经验丰富、熟悉中外法规的技术团队和高标准实验平台，核心技术涵盖AI驱动表型筛选、人源化干细胞与类器官、电生理、高通量脑电图（EEG）、组织学和分子生物学，覆盖阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、精神分裂症、SMA、疼痛与卒中等领域。
自成立以来，瀚枢生物始终秉持“研发率先、技术领先、质量优先、客户至上”的理念，已服务百余家客户，成功完成多项专题研究与IND申报，建立了高质量、稳定且具前瞻性的药效评价体系。
