糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一。我国糖尿病患者基数庞大，有研究数据显示，2型糖尿病患者中DPN的患病率可达52.9%，其中约19.2%进一步发展为糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）；病程超过10年的糖尿病患者，DPNP患病率升至34.5%。
全球范围内，约10%–30%的糖尿病患者可出现神经病理性疼痛症状。在美国治疗DPNP及其并发症（如足部溃疡和截肢）的总年费用估计在40亿至130亿美元之间；糖尿病直接医疗费用中，高达27%归因于DPN。
DPNP病理研究
慢性高血糖是DPNP发生与进展的始动因素。持续的高血糖状态为周围神经建立了有害的代谢环境，通过激活多条collateral glucose-utilizing pathways（旁路葡萄糖利用通路），引发一系列级联损伤反应，其机制总结见下：
当前治疗现状与在研前沿
现阶段临床治疗多以对症缓解疼痛为主，但仍有30%‑40%患者疼痛难以得到有效控制，存在顽固性疼痛，因此开发具备全新作用机制的创新药物具有重要现实意义。现有治疗药物依据作用机制可分为以下几类：
• 钙离子通道α2δ配体：通过抑制神经元过度兴奋发挥镇痛作用，常见头晕、嗜睡、外周水肿，部分患者疗效不充分。已上市药物包括普瑞巴林、米洛巴林、加巴喷丁，在研方向为新型亚型选择性分子，在米洛巴林类结构基础上优化，提升靶点选择性、改善耐受性。
• 离子通道靶点：该领域在研药物聚焦Nav1.7/Nav1.8及TRPV1拮抗剂，旨在阻断外周伤害性信号传导，国内多家药企已推进至Ⅰ–Ⅱ期临床，力求实现外周选择性镇痛、降低中枢副作用。目前尚无DPNP适应症药物上市。
• SNRI类抗抑郁药：以度洛西汀为代表，通过调节下行疼痛抑制通路发挥作用，常见恶心、乏力，适用于合并情绪障碍的患者。
• 神经炎症与中枢敏化靶点：在研包括趋化因子受体CCR2/CCR5及Sigma-1受体拮抗剂，干预神经炎症与中枢敏化机制，临床前数据积极，部分分子已进入早期临床阶段。
• 外周靶向镇痛新机制：烟碱受体与CB2受体激动剂，通过外周靶向发挥镇痛效应，规避中枢不良反应，并探索差异化给药途径。
• 疾病修饰药物：醛糖还原酶抑制剂，如依帕司他，可抑制多元醇通路异常、改善代谢紊乱和神经病变。
部分在研DPNP药物进展
目前，DPNP治疗整体趋势正从传统中枢镇痛，逐步走向外周靶向、神经炎症调控、疾病修饰等多元方向。
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DPNP模型中检测待测化合物的药效作用实验结果
资料来源：
Jinxi Zhu, Ziyan Hu, Yifan Luo, et al, Diabetic peripheral neuropathy: pathogenetic mechanisms and treatment, Front Endocrinol (Lausanne) . 2024 Jan 9;14:1265372.
《周围神经病理性疼痛诊疗中国专家共识2020》
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