双相情感障碍（BD）以躁狂/轻躁狂与抑郁交替为主要特征，治疗窗口窄、复发率高。现有治疗药物大多源于偶然发现，真正基于双相情感障碍病理机制理性设计的药物十分有限。这解释了临床困境，并驱动着新药研发从“偶然发现”走向“理性设计”。
双相情感障碍临床用药
目前双相情感障碍治疗主要依赖心境稳定剂和非典型抗精神病药。
整体来看多数药物并非针对BD病理机制开发，药物不良反应多、相互作用常见、患者依从性差。
药物研发进展加速中
受限于现有临床药物的诸多不足，BD新药研发持续探索新靶点、创新给药方式及新型治疗策略。
经典多巴胺受体靶点
强生的卢美哌隆（Caplyta）是一款5-HT2A受体拮抗剂与多巴胺受体磷酸蛋白调节剂，能够同时调节5-羟色胺、多巴胺和谷氨酸通路。该药已获FDA批准用于双相Ⅰ型或Ⅱ型障碍相关抑郁发作，可单用或联用锂盐/丙戊酸盐；2026年9月，其治疗双相I型躁狂发作的Ⅲ期研究达到主要终点。
翰森制药的HS-10380在精神分裂症之外还获得双相Ⅰ型障碍躁狂发作的的临床试验许可；该药为D2/D3/5-HT1A多靶点激动剂，对5-HT2A有显著拮抗，临床前研究展现出较好的受体结合特性与动物模型药效。
艾伯维与吉瑞医药的ABBV-932为选择性D3多巴胺受体调节剂，兼具DRD2调节功能，已在中国获批临床，用于BD抑郁发作。
潜力方向：TAAR1激动剂
TAAR1基因位于6q23.2，与精神分裂症和BD易感性相关，其调控神经可塑性、成年神经发生及多巴胺/5-羟色胺信号的功能，构成BD治疗的理论基础。
绿叶制药的LY03020为全球首个TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂，目标适应症涵盖BD，中国Ⅱ期临床已完成首例入组。
制剂改善，提高依从性
梯瓦制药的Uzedy（利培酮长效皮下注射）已获批用于BD-I维持治疗，可单用或联用锂盐/丙戊酸使用，缓释技术有效解决长期维持的依从性难题。
意大利罗马圣心天主教大学与萨勒诺大学的联合研究载锂金纳米颗粒鼻喷剂可将锂直接递送至大脑，在动物模型中可达到与口服锂相当的治疗效果，所需锂离子浓度更低，有望降低全身不良反应，其作用机制与抑制海马GSK‑3β活性相关。
这些新靶点对临床前药效评价提出了更高要求：需同步考察躁狂样、抑郁样行为学表型。
临床前阶段如何应对BD周期性转换
BD的核心是躁狂—抑郁—正常心境的周期性转换，但现有动物模型几乎只能模拟单向表型。行业主要从三大效度维度开展模型评估：
• 表面效度：行为表型模拟疾病临床特征的程度。
• 预测效度：病理表型可被药物有效逆转。
• 结构效度：重现疾病相关病因与分子病理机制；由于BD病因尚未阐明，该维度目前最难实现。
近年来，BD药效评价的策略逐渐转向构建多维度证据组合。2024年7月，HS-10380获批临床，用于双相Ⅰ型障碍躁狂发作，其申报支撑来自“受体结合数据+血浆暴露数据+动物模型药效”的三维组合。
以阳性药做对照验证模型的预测效度，结合暴露量、靶点占用及下游机制标志物数据，以经典躁狂模型作为行为学药效的主体证据，形成完整证据链，这种“机制+暴露+行为学终点”的证据结构，正在成为BD临床前评价参考方式。
瀚枢生物BD造模及检测能力
瀚枢生物可开展双相情感障碍造模及给药后药效评估，为BD新药临床前评价提供支撑性药效证据；并可依据候选药物的靶点作用机制，定制躁狂样、抑郁样或双向联合药效评价方案。
OFT与LMA实验结果表明：模型组小鼠总活动距离显著升高，呈现躁狂样行为，符合实验预期；模型组站立次数呈下降趋势。碳酸锂组小鼠活动路程较模型组显著降低。
强迫游泳及社交实验的数据显示，模型小鼠表现出了明显的抑郁样行为及社交回避的行为，锂离子有效缓解了这一行为。
资料来源：
Wataru Ota, Tomomi Yamanoue, Akane Sano, et al.95. Reverse Translational Manipulation of Cerebellar Synaptic Output Reproduces Bipolar Manic and Depressive-Like Behaviors in Mice,Biological Psychiatry,Volume 99, Issue 10, Supplement,2026,Page S140,ISSN 0006-3223
Chaves‐Filho A, Eyres C, Blöbaum L, Landwehr A, Tremblay M. The emerging neuroimmune hypothesis of bipolar disorder: An updated overview of neuroimmune and microglial findings Journal of Neurochemistry. 2024;168(9):1780-1816. doi:10.1111/jnc.16098
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